يمنع استخدامه في المرضى الذين أظهروا فرط الحساسية للدواء أو أي مكون من مكوناته.
كما يمنع استخدامه في علاج مرضى الصدفية والتهاب المفاصل الروماتويدي من الفئات التالية:
- الحوامل والمرضعات.
- المرضى مدمني الكحول.
- مرضى الكبد الكحولي.
- مرضى الكبد المزمن.
- مرضى متلازمة نقص المناعة.
- المرضى الذين يعانون من وجود اختلالات سابقة في الدم (مثل قلة الكريات البيض، أو قلة الصفيحات).
كما يمنع استخدامه في المرضى الحوامل (فئة السلامة أثناء الحمل هي "إكس"). اثبتت الدراسات أن الميثوتركسيت يفرز في حليب الأم، لذا يحظر استخدامه أثناء الرضاعة الطبيعية.